Kuopion Lyseon lukion ensimmäisenä edeltäjänä toimi Kuopion triviaalikoulu vuosina 1788 -1843. Triviaalikoulun juuret juontavat alkunsa keskiajalla perustetusta Viipurin katedraalikoulusta, joka 1600-luvulla muutettiin triviaalikouluksi.
Vuoden 1843 koulujärjestyksen mukaan triviaalikoulu muutettiin Kuopion yläalkeiskouluksi, jonka ensimmäisenä rehtorina toimi J.V. Snellman. Kuopion lukio perustettiin 1844 ja se toimi tällä nimellä aina vuoteen 1872. Koulu oli ensimmäinen yliopistoon johtava oppilaitos laajalla Sisä- ja Itä-Suomen alueella.
Kuopion lyseo, 1872 -1975, perustettiin vuoden 1872 koulujärjestyksen mukaisesti yhtäjaksoiseksi oppikouluksi, jolloin keskikoulua vastaava yläalkeiskoulu ja korkeampaa opetusta antava lukio sulautettiin yhteen. Opetuskieleksi määrättiin suomi. Lyseo oli Savon vanhin oppikoulu.
Jos vuoden 1872 koulujärjestys yhdisti kaksi koulua, niin peruskoulun tulo 1.8.1975 jakoi Lyseon hallinnollisesti kahdeksi kouluksi: Kauppatorin yläasteeksi, peruskoulun osaksi, joka vastaa entistä keskikoulua, ja Kuopion Lyseon lukioksi, joka vastaa entisen oppikoulun lukio-osaa.
Kauppatorin yläasteen nimi muutettiin myöhemmin Kuopion Lyseon yläasteeksi. Kuopion Lyseon yläaste siirtyi syksyllä 1987 vanhasta Lyseosta Neulamäen kaupunginosaan ja sai nimekseen Vuorilammen yläaste.
Syksystä 1994 alkaen Kuopion Lyseon lukiossa on toiminut tavallisen lukiotoiminnan ohessa kansainvälinen IB-lukio (International Baccalaureate).
Koulutalo
Koulutalon runko-osa Kauppakadun varrella on Engelin suunnittelema. Se valmistui 1826 muistoksi ja lahjaksi Aleksanteri I:n käynnistä Kuopiossa 1819. Koulurakennuksen julkisivu on lähes entisellään, mutta vuosien 1875, 1888, 1915 ja 1940 laajennusten avulla saatu lisätiloja Puijonkadun, Kauppakadun ja Hallikadun varrelle sekä talon pihan puolelle. Vuoden 1995 kevään ja kesän aikana Lyseossa tehtiin perusteellinen saneeraus.
Tällä hetkellä koulussa on monia hyviä ja asianmukaisia tiloja kuten biologian, fysiikan ja kemian laboratoriot, hyvin varustettu kielistudio sekä kirjasto ja lukusali. Kesän ja syksyn 1996 ohjelmaan kuului julkisivuremontti. Kesällä 1997 myös koulun piha sai uuden ilmeen. Vuonna 2011 uusittiin kuvataiteen luokka.